Leer: 1° parte; 2° parte; 3° parte

En esta última entrega verán algunos de los principales fármacos inhibidores que actúan a nivel de los canales de iones o de los distintos receptores para los neurotransmisores.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Estos fármacos, también denominados IMAO, constituyen un grupo variado de fármacos con una rápida absorción oral y una disponibilidad, después de ella, del 90%. Inhiben la monoaminooxidasa. De esta enzima se reconocen, básicamente, dos tipos: la MAO-A y la MAO-B. La primera se ubica por fuera del sistema nervioso central, mientras que la segunda tiene localización en el cerebro, el tálamo, el núcleo estriado y en el tronco del encéfalo. Años atrás se aceptó su uso como antidepresivo, particularmente la fenelzina, la tranilcipromina, moclobemida y la selegilina.

Inhibidores de la recaptación de la serotonina

También conocidos como ISRS, constituyen este grupo la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina, el citalopram y el escitalopram. Este grupo de fármacos es el de mayor uso para el tratamiento de la depresión convirtiéndose en los antidepresivos de mayor consumo a nivel mundial. Son mucho mejor tolerados que los antidepresivos tricíclicos vinculado a los efectos sobre los receptores colinérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y de recaptación de noradrenalina. Presentan mayor eficacia, tolerabilidad y seguridad que aquellos.

La fluoxetina es uno de los primeros fármacos descriptos dentro de este grupo. Es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina a nivel presináptico, no tiene efectos adversos sobre las esferas cognitivas y psicomotoras y posee escasa actividad e interacción con otro tipo de receptores: adrenérgicos (alfa1, alfa2 y beta), dopaminérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Es utilizado como antidepresivo para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo y la bulimia nerviosa.

La paroxetina es un potente inhibidor de la recaptación presináptica de serotonina que potencia la neurotransmisión serotoninérgica haciendo que la serotonina tenga mayor actividad sobre los receptores postsinápticos. Se la ha utilizado para el tratamiento de la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por pánico, la fobia social, el estrés postraumático y la ansiedad generalizada.

La sertralina es otro potente inhibidor de la recaptación de serotonina con una potencia muy superior a la de la fluoxetina. Tiene las mismas indicaciones terapéuticas que la paroxetina, pero menor efecto sobre otro tipo de receptores (adrenérgicos, histaminérgicos, gabaérgicos, etc.) lo que explica la mayor tolerancia y seguridad.

El citalopram inhibe la recaptación de serotonina por lo que potencia la neurotransmisión serotoninérgica al hacer que el neurotransmisor permanezca más tiempo disponible en el espacio sináptico. Su uso está difundido para el tratamiento de la depresión y la angustia. El escitalopram es una molécula recientemente introducida en el grupo de los ISRS y que ha logrado mejor tolerancia en el tratamiento de la depresión; el trastorno de ansiedad generalizada; los trastornos de ansiedad social; el trastorno obsesivo compulsivo y los trastornos de angustia con o sin agorafobia.

Un fármaco con similares características es la venlafaxina, una feniletilamina. Se trata de un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina, con efecto débil sobre la recaptación de esta última. Existe su metabolito activo, en forma de sal, denominado desvenlafaxina que también tiene las mismas propiedades y está disponible para uso terapéutico. Su utilización está difundida para el tratamiento de la depresión; la ansiedad generalizada; el trastorno de la ansiedad social; los trastornos de angustia; el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y el trastorno obsesivo compulsivo. También se la emplea en el dolor crónico debido a su acción sobre el sistema noradrenérgico y en el tratamiento de la obesidad debido al efecto sobre el control del apetito que tiene.

Otro fármaco con efectos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, con mayor acción sobre la primera que sobre la segunda, es la duloxetina. Esta droga ha demostrado su utilidad en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado; los trastornos depresivos; también sobre el dolor neuropático asociado a neuropatía diabética; la fibromialgia y la incontinencia urinaria.

En esta línea de inhibidores mixtos debemos nombrar al bupropion, que tiene efectos inhibitorios sobre la dopamina y la noradrenalina (IRND). Su actividad serotoninérgica es importante sin acción sobre ninguna de las monoaminooxidasas. A diferencia de lo que sucede con las anfetaminas, esta droga no suprime la fase REM del sueño. Si bien fue utilizada como antidepresivo se ha propuesto su uso para la cesación tabáquica ya que disminuye los síntomas de abstinencia y el deseo por el tabaco, por lo que se logra una mayor tasa de éxito cuando se la comienza administrar dos semanas antes de dejar de fumar para lograr niveles plasmáticos estables de la droga. Puede emplearse como segunda línea de tratamiento para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños y adultos.

Antidepresivos tricíclicos

Son drogas que derivan de aminas terciarias y secundarias. Dentro de este grupo encontramos la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina, entre otros. Producen disminución de la recaptación de noradrenalina y serotonina, siendo este su principal mecanismo de acción. Tienen un débil efecto sobre los receptores adrenérgicos y de la dopamina. En este sentido, los antidepresivos tricíclicos producen la disminución de la cantidad de receptores 5-HT2_, lo que se vincula con su efecto antidepresivo. La amitriptilina tiene efectos antidepresivos y sedantes. Puede ser utilizada en el tratamiento de la depresión y del dolor crónico, considerando su alto nivel de cardiotoxicidad. Por su parte, la clomipramina es el antidepresivo tricíclico con mayor efecto (potencia y espectro).

Agonistas de los receptores de melatonina

La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal, sintetizada a partir de triptófano y serotonina. La melatonina se libera con un ritmo circadiano. Es decir, su liberación es estimulada por la oscuridad (noche) e inhibida por la luz (día). La concentración máxima de esta hormona se logra entre las 2 y 4 de la mañana y presenta su acción sobre los receptores ML1 implicado, entre otras funciones, en la regulación del sueño y, el ML2 que tiene funciones metabólicas. Se ha postulado que la melatonina también inhibe la recaptación del glutamato en los centros relacionados con el sueño. La melatonina puede ser sintetizada industrialmente por lo que es posible su aporte exógeno. Está indicada en los trastornos del sueño (insomnio primario; trastornos del ritmo circadiano; jet lag; sueño retrasado; trastornos del sueño vinculados a otros padecimientos de la salud mental; etc.).

La agomelatina es un derivado de la melatonina que se ha utilizado para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Se comporta como agonista de los receptores de melatonina 1 y 2, particularmente en el M1 del núcleo supraquiasmático por lo que inhibe su activación lo que facilita el sueño mientras que el efecto sobre el receptor 2 facilita la regularización del ritmo circadiano. También tiene efectos serotoninérgicos antagonizando los receptores 5-HT2c. Tiene efectos sobre los cambios estructurales que puede producir la depresión sobre el volumen del hipocampo y la reducción de la neuroplasticidad.

Agonistas de los receptores opioides

Los opiáceos son derivados del opio. Estas sustancias pueden ser naturales o sintéticas e interactúan con los receptores a opioides. Pueden dividirse en tres grupos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Los receptores a opioides se denominan m que son activados por la morfina, también existen receptores Kappa, Sigma, Delta y Épsilon. Los agonistas de estos receptores pueden ser puros (totales) que tienen alta afinidad por los mismos, como por ejemplo la morfina, el fentanilo y la metadona; agonistas-antagonistas mixtos que actúan sobre más de un tipo de receptor; agonistas parciales, que tienen menor afinidad que los puros y antagonistas puros como, por ejemplo, la naloxona.

Los opiáceos se absorben fácilmente por la vía digestiva, también a nivel pulmonar cuando se fuman; la morfina es el prototipo de agonista de los receptores Mu. Las indicaciones en salud mental se reservan a los tratamientos de la adicción y desintoxicación. Habitualmente se utilizan para el tratamiento del dolor. En este sentido son frecuentemente utilizados el fentanilo, la meperidina, la codeína, la oxicodona, el dextropropoxifeno y el tramadol. Este último es eficaz tanto en el dolor agudo como en el crónico y su mecanismo de acción se debe a que también es un inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Estos fármacos pueden generar dependencia por lo que su uso debe ser controlado. La metadona, que es un poderoso agonista opiáceo, puede utilizarse para el tratamiento de desintoxicación y mantenimiento en la adicción a opiáceos, también para el tratamiento del dolor.

Hemos repasado los conceptos más básicos de la neurotransmisión, los neurotransmisores y los fármacos agonistas (potenciadores) y antagonistas (inhibidores) que actúan, o bien a nivel de los canales de iones, o bien a nivel de los distintos receptores para los neurotransmisores. Como hemos visto una molécula puede actuar sobre varios tipos o subtipos de receptor lo que explica que la mayoría de los neuropsicofármacos tengan utilidad en el tratamiento de múltiples afecciones, tanto en la esfera neurológica, como en la psíquica. Confiamos en que éste sea el punto de partida para profundizar los aspectos más relevantes para cada lector, siendo el propósito del texto hacer una sencilla introducción a los conceptos básicos de la neurotransmisión, la regulación endógena de la misma (autorregulación) y de qué modo se puede intervenir con fármacos diseñados con tal fin.

Bibliografía:

• Collins, P. Y., Patel, V., Joestl, S. S., March, D., Insel, T. R., & Daar, A. S. (2011). Grand challenges in global mental health. Nature, 475(7354), 27–30. doi: 10.1038/475027a
• Depresión y otros trastornos mentales comunes. Estimaciones sanitarias mundiales. Washington, D.C.: Organización Panamericana de la Salud; 2017. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
• Brunton, L. L., Chabner, B. C., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas De La Terapéutic, 13°. McGraw-Hill.
• Salazar Vallejo, M., Concha Peralta, R., & Pastor Ruiz, J. (2010). Tratado de Psicofarmacología, 2°. Editorial Médica Panamericana.
• Jufe, G. (2006). Psicofarmacología práctica, 2°. Buenos Aires: Editorial Polemos.
• Wikinski, S., & Jufe, G. (2005). El tratamiento farmacológico en psiquiatría, 2°. Editorial Médica Panamericana.
• Purves, D. et al. (2016). Neurociencia, 5°. Editorial Médica Panamericana.
• Haines, D. E. (2013). Principios de Neurociencias, 4°. Elsevier.
• Bear, M. F., Paradiso, M. A., & Connors, B. W. (2016). Neurociencia. la exploración del cerebro, 4°. Wolters Kluwer Health.

Imagen: Freepik